抑郁症的心理神经免疫学研究：细胞因子的作用

抑郁症是目前危害人类健康和情感性行为的主要疾病，其发病率正迅速攀升，WHO预测，到2020年抑郁症将在疾病的总负担中排名第二。在中国，有超过2600万的人患有抑郁症，约10%～15%的抑郁症患者死于自杀。对抑郁症的病因和机制的探讨是治疗和预防抑郁障碍的必要途径。以往的研究多集中于对神经系统改变的研究，而从心理神经免疫学的角度来看，慢性应激是抑郁症产生的重要原因。各种应激能导致免疫激活，而脑不再是免疫豁免器官，神经和免疫之间存在双向交流通路，从而提出了一个问题：即免疫系统除了在正常发生的脑一免疫的交互作用中具有一定作用，是否也在行为障碍的神经病理过程中具有一定作用?越来越多的研究表明免疫系统确实在一些心理精神障碍中具有作用。

为了概念渐渐融合到精神健康领域，病态行为开始被表述为抑郁行为。Maes是第一个提出抑郁病人的免疫状态与急性病反应相似的心理学家，并且倡导了“抑郁症的巨噬细胞理论”。根据这一理论，在急性病反应中前炎性细胞因子作用于大脑，引起抑郁。1999年Maes又提出了“抑郁症的炎性应答系统模型”(inflammatory response model of depression)，认为抑郁症与炎性应答系统的激活有关，是一种心理神经免疫紊乱性疾病，外周免疫激活通过释放前炎性细胞因子导致与抑郁症相关的各种行为、神经内分泌和神经生化改变。这种假说也被表述为“抑郁症的细胞因子假说”。此后该假说被研究者们从多方面反复论证。

细胞因子与抑郁症关联的动物研究

脂多糖(LPS)能有效地刺激前炎性细胞因子(IL-1、IL-6、ZNFα及IFNT)的产生和分泌，LPS免疫激活模型是重要的动物研究模型。给大鼠施用LPS可减少大鼠获取糖精溶液的频率，反映快感丧失，这是抑郁的基本症状。IL-1和LPS也引起动物体温升高、活动减少、食欲减退、痛觉过敏、探究环境的兴趣下降、性驱力减弱等，类似人类抑郁症的表现。实验还发现，抗抑郁药治疗大鼠3～5周可阻止LPS对大鼠快感丧失的诱导作用。如Shen等使用NE选择性再摄取抑制剂去甲丙咪嗪获得这种效果：Yirmiya等使用5-HT选择性再摄取抑制剂氟西汀也获得了类似结果。

30H-KYN可能导致活性氧(reactive oxygen species，ROS)过量产生和单胺氧化酶(MAO)活性增加，导致5-HT的快速消耗，进一步加剧了突触前可利用5-HT的降低而导致抑郁障碍。并且，ROS过量表达使突触膜黏性改变而影响5-HT受体的功能和密度。

此外，细胞因子还可能通过改变突触后5-HTIA及5-HT2A受体的数目或敏感性而影响5-HT转运。通过作用于5-HT转运体(5-HTT)影响5-HT再摄取。

细胞因子与下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamic-pimitary-adrenal axis，I-IPA)

细胞因子对HPA轴的激活可能是其引起抑郁症的另一途径。前炎性细胞因子不但能强效地激活HPA轴，而且阻碍皮质激素对HPA轴的负反馈，结果造成HPA轴持久的活动过度。Besedovsky等的动物实验研究显示IL-1可使小鼠和大鼠ACTH和皮质激素升高。